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Jul 03, 2023

Morte cellulare regolata (RCD) nel cancro: percorsi chiave e terapie mirate

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 286 (2022) Cita questo articolo 11k Accessi 59 Citazioni Dettagli metriche Morte cellulare regolata (RCD), nota anche come cellula programmata

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La morte cellulare regolata (RCD), nota anche come morte cellulare programmata (PCD), si riferisce alla forma di morte cellulare che può essere regolata da una varietà di biomacromolecole, che è distintiva dalla morte cellulare accidentale (ACD). Prove sempre più numerose hanno rivelato che le subroutine RCD sono le caratteristiche chiave della tumorigenesi, che alla fine potrebbero portare alla creazione di diverse potenziali strategie terapeutiche. Finora, il targeting delle subroutine dell'RCD con composti farmacologici a piccole molecole è emerso come una strada terapeutica promettente, che ha fatto rapidi progressi in molti tipi di cancro umano. Pertanto, in questa recensione, ci concentriamo sul riepilogo non solo delle principali vie di segnalazione della morte cellulare dipendente dall'apoptosi e dall'autofagia, ma anche delle vie cruciali di altre subroutine RCD, tra cui necroptosi, piroptosi, ferroptosi, parthanatos, entosi, NETosi e cellule dipendenti dal lisosoma. morte (LCD) per cancro. Inoltre, discuteremo ulteriormente la situazione attuale di diversi composti di piccole molecole che mirano alle diverse subroutine RCD per migliorare il trattamento del cancro, come composti di piccole molecole a bersaglio singolo, doppio o multiplo, combinazioni di farmaci e alcune nuove strategie terapeutiche emergenti che Insieme getterebbero nuova luce sulle direzioni future per attaccare le vulnerabilità delle cellule tumorali con farmaci a piccole molecole che mirano alla RCD per scopi terapeutici.

Il rapporto biennale 2020-2021 dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) dell’Organizzazione mondiale della sanità sottolinea che la realtà dell’elevata incidenza del cancro e la tendenza all’aumento rendono il cancro anche una delle principali ragioni che minacciano la vita umana. Il cancro è diventato una delle malattie più comuni in Cina,1 che presenta anche caratteristiche epidemiologiche e tipologie di pazienti uniche. Ad esempio, il tasso di mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nei pazienti con adenocarcinoma polmonare in Cina è del 61%, mentre negli Stati Uniti è solo dell'11%.2 Il cancro è una malattia eterogenea caratterizzata da un disturbo della morte cellulare. Di fronte all’elevata incidenza del cancro e alla tendenza all’aumento, è urgente chiarirne la patogenesi profonda ed effettuare un trattamento mirato.

La morte cellulare può essere classificata in base a criteri morfologici, contesto cellulare e stimolo scatenante. Nel 2018, centinaia di scienziati nel campo della morte cellulare hanno pubblicato congiuntamente un articolo sulla rivista Cell Death & differenziation, intitolato “Meccanismi molecolari della morte cellulare: raccomandazioni del Comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare 2018”.3 Gli scienziati hanno diviso i tipi di cellule morte cellulare regolata (RCD) e morte cellulare accidentale (ACD).3 L'ACD è un processo incontrollato di morte cellulare, innescato da stimoli di lesioni accidentali. Questi stimoli di danno superano la capacità regolabile delle cellule, provocandone la morte. La RCD si riferisce alla morte autonoma e ordinata delle cellule controllate dai geni al fine di mantenere la stabilità dell'ambiente interno. La sua induzione ed esecuzione sono regolate principalmente dalla formazione di complessi di amplificazione del segnale che svolgono un ruolo evolutivamente importante nello sviluppo e nella risposta immunitaria.4 La RCD, che si verifica in condizioni fisiologiche, è anche nota come morte cellulare programmata (PCD).3 RCD attualmente nota i tipi includono principalmente: morte cellulare dipendente dall'autofagia, apoptosi, necroptosi, piroptosi, ferroptosi, parthanatos, entosi, NETosi, morte cellulare dipendente dal lisosoma (LCD), alcaliptosi e osseiptosi. Le cellule dei mammiferi esposte a disturbi irrecuperabili nel microambiente intracellulare o extracellulare possono attivare una delle tante cascate di trasduzione del segnale e alla fine portare alla loro morte. Ciascuno di questi modelli RCD viene avviato e trasmesso da meccanismi molecolari che mostrano un notevole grado di interconnessione. Inoltre, ciascun tipo di RCD può mostrare l'intero spettro di caratteristiche morfologiche dalla necrosi completa all'apoptosi completa, nonché le caratteristiche immunomodulatorie dall'antinfiammatorio e dalla tolleranza alla promozione dell'infiammazione e dell'immunogenicità.3,5